免疫对抗癌症，老司机也得停车检查

来源：肿瘤免疫治疗资讯 2023-11-19

我们知道，当免疫系统被激活时能清除体内的“异己分子”，但不会伤害自身的正常细胞。这是因为有“免疫检查点”控制免疫细胞不要“滥杀无辜”。发生癌症时，肿瘤细胞却利用机体的这种自检功能逃之夭夭。

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自2018年免疫检查点疗法获得诺贝尔奖以来，各界对于解除癌症患者免疫系统的“刹车”机制都展开了火热的研究。目前，最成熟的两个检查点是PD-1/PD-L1和CTLA-4，它们各自的抑制剂，如K药、O药、Y药等也相继问世并展现了惊人的疗效。

除此之外，还有一些新兴的免疫检查点，例如SIRP-α、NKG2A、LAG-3、TIM-3、TIGIT和VISTA等通路，也正处于各期临床研究中。

对于肿瘤患者来说，免疫检查是机体的一种“固步自封”行为，只有解除这种检查机制，才能使免疫细胞重新识别、杀伤肿瘤细胞。

在癌症病灶部位，不仅存在着肿瘤细胞，还有免疫细胞，他们共同组成了肿瘤微环境，相当于一个微型战场。

细胞间的接触和交流都是通过他们表面的一些受体/配体蛋白结合来实现的，所以，免疫检查点就是细胞表面蛋白的相互接触和信息传递过程，我们只要对这个过程进行干预，就能改变细胞的行为。

今天，我们一起来听听免疫检查点的肺腑之言吧。

PD-1 / PD-L1：队长别开枪！是我！

T细胞是免疫系统的杀伤主力军，机体健康的情况下，各类细胞有条不紊地发挥各自的功能，共同维系我们的身体机能。当它们遇见T细胞时会出示“良民证”——PD-L1，只要T细胞手中的PD-1蛋白与之匹配，就不会杀伤这类正常细胞。

但在一些致癌因素下（如遗传、吸烟等），某些正常细胞发生癌变，露出獠牙疯狂生长。此时，癌细胞遇见T细胞，就会使出老把戏，出示PD-L1蛋白，告诉T细胞都是自己人，以此逃避免疫系统的清除。

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目前，针对PD-1/L1通路，已有上市的抗体药物，如K药和O药就是结合PD-1蛋白，把本应由PD-L1结合的位置抢占，纵使癌细胞使出“好人”伪装，T细胞也能明辨是非，将其打击消灭。

CTLA-4 / B7：都别动，放着我来！

癌症侵袭机体会激活免疫系统发起强烈的抵抗，抗原提呈细胞会将癌细胞的特征呈递给T细胞，让它出马歼灭肿瘤。二者通过B7和CD28蛋白结合来启动免疫反应，这时，激动不已的T细胞会大量表达CTLA-4蛋白。

可是，CTLA-4却不合时宜地竞争与CD28蛋白的结合，导致T细胞无法被完全激活，迷迷糊糊的T细胞就无法全力杀伤肿瘤细胞了。

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针对CTLA-4蛋白，也有对应的已上市抗体药物，如Y药就可锁死该靶点，让CD28蛋白空出位置来结合B7分子，恢复巨噬细胞对T细胞的激活能力，携手抗击肿瘤。

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CD47 / SIRP-α：Don’t Eat Me！

巨噬细胞在免疫系统中扮演着重要的角色，它巡逻在机体的每个角落，是最早发现肿瘤细胞的守卫。当巨噬细胞接触癌细胞，就会立刻将其吞噬、溶解，并把癌细胞的特征报告给其他免疫细胞。

可是，癌细胞为了不被吞噬，会表达一种名为CD47的蛋白，专门针对巨噬细胞表面的SIRP-α蛋白，二者一旦结合，巨噬细胞就收到了“不准吃我”的命令，只能乖乖放过肿瘤细胞。

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在国内，有数十款针对CD47的在研药物，但目前仅有一款名为ZL-1201的抗体药物获批临床试验资格。国际上，Magrolimab是一款研发进展最快的CD47抗体药物，它能解除癌细胞“不准吃我”的假命令，使巨噬细胞恢复吞噬肿瘤细胞的能力。

NKG2A / HLA-E：免疫细胞，我劝你善良！

除T细胞外，NK细胞作为免疫系统中的先遣部队，对肿瘤的杀伤作用一样不可小觑。同样地，肿瘤细胞为了逃避NK细胞的追杀，也会表达一种免疫检查点蛋白HLA-E。

NKG2A是属于NKG2蛋白家族中的“佛系”成员，表达于NK细胞和部分T细胞上，所以，当肿瘤细胞的HLA-E蛋白和NKG2A蛋白结合，就相当于肿瘤细胞在劝说免疫细胞放下屠刀，融洽相处。

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闪耀2020 ASCO学术年会的新型药物Monalizumab就在一项II期临床试验中取得了喜人成果，它能够特异性地结合NKG2A蛋白，恢复NK细胞和T细胞的杀伤能力，任凭肿瘤细胞再怎么劝，咱就是不听！

LAG-3 / MHC II：助纣为虐，我最在行！

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我们知道，CD4蛋白和MHC II蛋白是“老哥儿俩”，二者的结合可以帮助巨噬细胞激活T细胞发挥免疫功能。LAG-3蛋白与CD4蛋白非常相似，并且与MHC II蛋白更有亲和力，也就是说LAG-3会和CD4竞争结合MHC II，以此阻止T细胞的激活！

肿瘤细胞利用这一原理大量表达MHC II，抑制效应T细胞的活化，同时还会刺激调节性T细胞的免疫抑制活性。简言之，LAG-3和MHC II的结合，一方面抑制了对免疫功能有利的T细胞类型，另一方面加强了对免疫功能不利的T细胞类型，好一个横行霸道的检查点！

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老牌药物研发企业BMS早就盯上了这一靶点，为此研发了一款名为Relatlimab的抗体药物，目前正处于II/III期临床试验阶段。国内也有恒瑞医药研发的SHR-1802药物近期获得临床试验的许可。相信针对LAG-3的药物能有效地制止癌细胞对免疫系统的谗言佞语！

TIGIT / CD155：扼住免疫的后脖颈

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癌症病灶局部会形成一个复杂的肿瘤微环境，有些坏分子就在此处趁火打劫，比如表达于T细胞和NK细胞上的TIGIT蛋白。

相比T细胞，肿瘤部位的NK细胞会表达更多的TIGIT蛋白，而肿瘤细胞盯准这一蛋白，大量表达其配体CD155（也称PVR）蛋白，专门与TIGIT结合来抑制NK细胞的活性。也就是说，在肿瘤微环境中，即便T细胞能够逃过一劫，但NK细胞想要充分发挥免疫杀伤作用，却是难上加难了。

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由于T细胞的复杂分类在免疫治疗药物研发中带来的阻力，科学家们转而聚焦增强NK细胞的抗肿瘤研究。TIGIT蛋白就是“众矢之的”，包括罗氏、默克、BMS在内的几大实力药企在内的研发队伍，均已启动了针对TIGIT靶点的临床试验。目前进展最快的是Tiragolumab抗体药物。国内也有IBI-939、BGB-A1217等药物陆续进入临床试验阶段。

TIM-3 / GAL-9：温水煮青蛙

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多种类型的淋巴细胞在抗肿瘤免疫中发挥着各自的作用，有这么一种称为TIM-3的蛋白，表达于多种淋巴细胞上，其配体包含但不仅限于GAL-9、PtdSer、CEACAM1及HMGB1等蛋白。

这些配体一旦和TIM-3蛋白结合，无一例外地都抑制了淋巴细胞的免疫功能。在这种“群起而攻之”的情况下，任凭淋巴细胞再多，也会被慢慢地消耗殆尽。

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当局者迷，淋巴细胞的TIM-3蛋白着实表演了一把“我困我自己”的闹剧，好在科学家已找到了干预这一迷惑行为的药物。诺华的MBG-453抗体率先进入III期临床试验阶段，国内药企恒瑞的SHR1702不甘示弱，也已启动了I期临床试验。预计不久的将来，淋巴细胞的自我消耗行为就能得到“矫正”。

VISTA / PSGL-1：先下手为强

在癌症发生前，因为没有受到肿瘤抗原的刺激，大多数T细胞都处于静默状态，这时称作初始T细胞或幼稚T细胞，它们表达一种特有的蛋白——VISTA，像一顶婴儿帽保护未成熟的T细胞安眠。

可在肿瘤病灶中，PH值偏酸的微环境会像一双大手压住初始T细胞的婴儿帽，不让它成熟分化，导致初始T细胞无法完成杀伤肿瘤的使命。

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VISTA这种欺凌弱小的行为实在可恶，因此，进入临床试验的除了抗体药物JNJ-61610588外，还有小分子药物CA-170，都被研发出来针对VISTA，试图唤醒沉睡的T细胞，发挥强大的抗肿瘤能力。

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